Обзор препринта: Безопасность и иммуногенность инактивированной полновирионной вакцины КовиВак против COVID-19: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование с двойным ослеплением, I/II фаза
Автор - эксперт проекта V1V2.ru - Максим Шаповалов.
В феврале 2022 года вышел, наконец, препринт[1] с результатами исследования иммуногенности и безопасности инактивированной вакцины КовиВак, публикации которого многие очень долго ждали.
I. В ходе исследования не выявлено явных проблем с безопасностью вакцины, однако объем выборки не позволяет делать выводы относительно более редких, чем один случай на сто вакцинаций, нежелательных явлений.
II. Исследование демонстрирует, что вакцина КовиВак формирует базовый гуморальный иммунный ответ — антитела. Однако уровень формируемых двумя дозами вакцины антител в крови у людей ранее не болевших коронавирусной инфекцией оказался довольно низким.
III. Исследование не продемонстрировало отдельно, что вакцина КовиВак ведет к выработке T-клеточного цитотоксического ответа со стороны CD8+ лимфоцитов.
IV. Для определения фактической профилактической эффективности вакцины КовиВак в предотвращении заболеваемости и развития тяжелой формы заболевания требуются данные исследования III фазы.
_____ I. Безопасность
Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование цельновирионной коронавирусной вакцины КовиВак (Центра Чумакова) проводилось на добровольцах в возрасте от 18 до 60 лет без тяжелых хронических заболеваний. Средний возраст участников составил 33 года. Безопасность оценивалась на 398 добровольцах, получавших с интервалом 14 дней либо две дозы вакцины (298 человек), либо плацебо (100 человек). Участники проходили осмотры ежедневно до 15...17 дня после введения первой дозы (1..3 дня после второй дозы) с последующими осмотрами на 20, 27–30 и 42–45 дни. Оценка неврологического статуса производилась перед введением каждой дозы, 3 дня после введения и на 28 день после введения 2-ой дозы. Образцы крови и мочи собирались в начале исследования, а затем на 3, 7, 10, 14, 20, 27 и 42 дни. ЭКГ снимали в начале исследования и единожды на 2...6 дни после введения первой дозы.
Исследование показало хорошую переносимость и безопасность, не было выявлено серьезных и значимых нежелательных явлений, связанных с вакциной. Наиболее частым нежелательным явлением среди вакцинированных была боль в месте введения. Статистически значимых различий между группой вакцины и группой плацебо по лабораторным показателям креатинфосфокиназы, АЛТ, АСТ, C-реактивного белка, числа лейкоцитов в крови выявлено не было. Осмотры не выявили различий в неврологическом статусе и результатах ЭКГ между группами участников.
Один пациент вакцинной группы умер на 29 день исследования в результате нарушения кровообращения. Аутопсия выявила признаки хронического гепатита в легкой форме, стромальный кардиосклероз и дилатационную кардиомиопатию, выраженную в гипертрофии миокарда. Характер повреждений на гистологическом исследовании тканей указывали на долговременную патологию миокарда. Поскольку пациент не имел никаких значимых отклонений по каким-либо лабораторно оценивавшимся клиническим показателям и не имел никаких системных реакций после введения каждой из доз препарата, связь смерти с вакцинацией была классифицирована маловероятной.
В отношении безопасности имеющийся объем выборки позволяет выявить возможные нежелательные явления, развивающиеся с частотой не реже 1 случая на несколько десятков участников. Для выявления возможных более редких нежелательных явлений (проявляющихся с частотой 1 случай на 100 вакцинаций и реже) требуются большие объемы выборок, которые ожидаются в последующем исследовании III фазы.
II. Формирование гуморального иммунитета
Иммуногенность оценивалась на 167 добровольцах (122 человека получили вакцину и 45 плацебо), часть из которых были серонегативными на скрининге, то есть не имели антител к коронавирусу в начале исследования (69 в вакцинной группе и 28 в группе плацебо), а часть были серопозитивными к началу исследования (53 в вакцинной группе, 17 в группе плацебо), то есть имели ранее сформированные инфекцией антитела к коронавирусу. К 42 дню от первой дозы сероконверсия в серонегативной на скрининге группе составила 86,9% — у этой доли добровольцев появились вируснейтрализующие антитела. Среднегеометрический титр составил 1:20.
Среди серопозитивных на начало исследования добровольцев, имевших титры нейтрализующих антител ниже 1:256, 85,2% продемонстрировали 4-кратное повышение титра. У добровольцев, вошедших в исследование с титрами выше 1:256, 4-кратный рост титра нейтрализующих антител наблюдали менее, чем в 45% случаев. У участников, имевших высокие нейтрализующие титры на начало исследования (1:512 и выше), существенного повышения нейтрализующих титров антител не выявлено.
Иммуногенность 86,9% была определена на основе результатов реакции нейтрализации. Уровни сформированных вакциной антител, измеренных серийными/коммерческими тест-системами (Beckman IgG к RBD, Abbott IgG к N, CoronaPass IgA+IgM+IgG к RBD, Вектор-Бест IgA+IgM+IgG к S) у ранее серонегативных участников вакцинной группы оказались очень невысокими, в большинстве случаев ниже референсных значений (что на практике обычно классифицируется как формально отрицательный результат), хотя и систематически более высокими, чем в группе плацебо. Средний уровень антител для тестов Beckman и Abbott оказался на 42 день значительно ниже референса, для теста CoronaPass едва превысил референс, для теста Вектор-Бест оказался в несколько раз выше референса. Кроме того, следует учитывать, что антитела имеют тенденцию к снижению со временем.
Вакцинация КовиВак в данном исследовании достигла цели формирования гуморального иммунного ответа у большинства добровольцев, не имевших антител к коронавирусу на начало исследования, однако уровень сформированных нейтрализующих титров оказался невысоким (1:20). Это может быть весьма критичным в условиях распространения штаммов, проявляющих свойства уклонения от гуморального иммунного ответа, в отношении которых нейтрализующие титры сывороток вакцинированных (по данным исследований сывороток вакцинированных другими вакцинами) и ранее переболевших существенно снижаются.
III. Формирование Т-клеточного иммунного ответа
В ходе исследования было выявлено статистически значимое повышение выделения гамма-интерферона в ответ на стимуляцию вирусными пептидами спайкового белка T-клетками (CD4+ и CD8+) добровольцев, наблюдавшееся на 14 и 21 дни после введения первой дозы.
В результатах исследования T-клеточного иммунного ответа не представлено разделения между CD4+ и CD8+ клетками, хотя суммарный ответ CD4+ и CD8+ лимфоцитов был показан: использованный для оценки клеточного ответа метод не позволяет дифференцировать ответ CD4+ и CD8+ клеток. По этой причине невозможно сделать заключение о формировании значимого цитотоксического T-клеточного ответа. При этом в других исследованиях было продемонстрировано, что уровень защиты в большей степени коррелирует с уровнем антител, чем с уровнем реакции CD4+ T-лимфоцитов[2].»
IV. Эффективность
Следует отметить, что данное исследование, будучи исследованием I/II фазы, не отражает эффективность вакцины в профилактике заболевания или его осложнений на практике. Его целью было оценить базовую безопасность препарата и лабораторные показатели формируемого иммунитета.
Иммуногенность 86,9% (в отношении нейтрализующих антител) не означает равной профилактической эффективности, которая должна быть оценена в эпидемиологическом исследовании в ходе III фазы.
Таким образом, на основании представленного препринта иммуногенность вакцины КовиВак невысокая: нейтрализующие антитела появляются у большинства участников, но в низких титрах; учитывая это, важное значение имеет своевременная ревакцинация; серьезных проблем с безопасностью не выявлено, но необходимо подтверждение на большей выборке; фактическая эффективность применения данной вакцины для профилактики заболевания и предотвращения развития тяжелой формы должны быть определены по результатам клинических испытаний III фазы.
_____ https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.08.22270658v1 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.19.21262278v2