Такие разные вакцины
Автор - молекулярный биолог кбн Алена Макарова
Данная статья о том, как разрабатывают и проверяют вакцины, и какие вакцины есть в России и мире.
Как проверяют вакцины?
При создании новой вакцины сначала проводят доклинические исследования на животных: мышах, кроликах и обезьянах. Животным дают разные дозы вакцины (в том числе многократно превышающие предусмотренные для человека) для оценки безопасности. После выработки иммунитета животных заражают живым вирусом. Например, в доклинических исследованиях Спутник V использовали летальную модель заражения с гуманизированными мышами, которые экспрессировали на поверхности клеток человеческий АСЕ2 рецептор. Вакцинированные животные после заражения выживали, а невакцинированные умирали. В ходе доклинических исследований отслеживают и отсутствие антитело-зависимого усиления инфекции на приматах. Доклинические исследования не всегда публикуют в научных журналах, но по их результатам регуляторы принимают решения о допуске вакцин к клиническим исследованиям на людях.
После доклинических исследований проводятся 1 и 2 фазы клинических исследований (КИ) на небольшом количестве человек (десятки и сотни). На этом этапе подбирают дозировку, определяют безопасность и иммуногенность вакцин, изучают их способность вырабатывать нейтрализующие антитела и формировать Т клеточный иммунитет. Следующий этап - 3 фаза клинических исследованиях на десятках тысяч людей. В ходе 3 фазы КИ определяют эффективность вакцины в популяции (эпидемиологическую эффективность). Одна группа получает плацебо, другая – вакцину, через несколько месяцев сравнивают количество заболевших.
В «мирное время» вакцины вводили в гражданской оборот только после 3 фазы КИ, однако во время эпидемии было принято решение об использовании вакцин сразу после 1 и 2 фаз КИ. Все три российские вакцины Спутник V, Ковивак и ЭпиВакКорона прошли 1 и 2 фазы и признаны безопасными, но эффективность в 3 фазе была подтверждена пока только для Спутник V. Рассмотрим все три российские вакцины подробнее.
Как работает вакцина Спутник V?
Спутник V – это двухкомпонентная векторная аденовирусная вакцина ин им. Гамалеи. I компонент Ad26, второй – Ad5. Адъюванта нет. Аденовирусные векторы, которые используются в вакцине - это вирусы, которые часто вызывают сезонные ОРВИ. Но вакцина не является живой, поскольку у аденовирусов удалены гены Е1/E3, необходимые для размножения вируса в клетках человека. Эти вирусы не могут вызвать настоящую инфекцию.
Аденовирусы проникают в некоторое количество клеток мышцы руки (только небольшое количество может разноситься и по организму) и в клетках синтезируется сначала мРНК, а с мРНК – белок, из которого состоит "шип" коронавируса (S-белок или спайк-белок). Аденовирусы при этом НЕ встраиваются в геном. Клетки показывают (презентуют) спайк-белок на своей поверхности, иммунитет человека реагирует на чужой белок и начинает выработку защитных антител и защитных Т-лимфоцитов. Почему выбрали "шип"? Потому что именно этим белком вирус прикрепляется к клетке, чтобы её заразить. Антитела, которые цепляются к спайк-белку, обезвреживают вирус, не давая ему проникнуть в клетку. Такие антитела называются нейтрализующими. Синтез спайк-белка длится всего несколько дней, уже через 1-2 недели от вакцины в организме не остается никакого следа.
Клинические исследования (КИ)
В КИ 1/2 фаз Спутник V приняло участие 76 человек. В КИ 3 фазы Спутник V осенью 2020 г приняло участие 21 977 человек. Результаты опубликованы в журнале Lancet, одном из лучших научных журналов мира.
- Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia (на англ. языке)
- Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia (на англ. языке)
Эффективность
91,4% от уханьского штамма по данным КИ 3 фазы.
Непрямые данные по эффективности: народное исследование подтверждает наличие антител у 96% вакцинированных и падение заражений (с 1 по 3 неделю после V1) в 9 раз. https://t.me/Sputnik_results В Сан-Марино почти полностью привили население Спутником V и "победили" covid-2019.
Плюсы
- Наиболее изученная российская вакцина, данные по эффективности в 3 фазе доступны только для Спутник
- Высокая эффективность благодаря тому, что в отличие от AstraZeneca Спутник V содержит разные вирусы (Ad26 и Ad5), что позволяет преодолеть проблему появления иммунитета к Ad26 перед вторым введением.
- Dекторные вакцины имитируют заражение и позволяют сформировать не только гуморальный, но и CD8+ Т клеточный иммунитет (Т киллеры).
- Cинтез спайк-белка внутри клетки обеспечивает «правильный» фолдинг и конформацию, гликозилирование
- Зарегистрирован в 65 странах, есть независимые исследования по безопасности и эффективности из других стран
Минусы
- У молодых часто бывает гриппоподобный синдром в первые сутки, переносится как мРНК вакцины и другие аденовирусные вакцины, но тяжелее других российских вакцин.
Близкие аналоги
AstraZeneca, Janssen (Johnson and Johnson), Convidicea (Cansino)
Другие публикации и данные из других стран
Аргентина
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379121002081
- https://twitter.com/msalnacion/status/1378401547017728001?s=21
- https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.03.21251071v1.full
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34137701/
Венгрия
Сан-Марино
- https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.03.21256509v1
- https://www.iss.sm/on-line/home/articolo49015501.html
- https://ria.ru/20210706/sputnik-1740121991.html
Рекомендация
Подходит для первой вакцинации неболевших и болевших в легкой форме, а также для ревакцинации людей с плохим иммунным ответом на первую вакцинацию (пожилых и тд..)
Как работает Спутник Лайт?
Это I компонент Спутник V, содержащий Ad26. Эффективность: около 70-80%.
В редких случаях после болезни или вакцинации у человека может не быть антител, но все равно может быть сформирован Т клеточный иммунитет.
- Sputnik V Vaccine Elicits Seroconversion and Neutralizing Capacity to SARS CoV-2 after a Single Dose (на англ. языке)
- Аргентинские данные указали на высокую эффективность даже одной дозы «Спутника»
Рекомендация
Для повторной вакцинации и вакцинации уже переболевших.
Как работает вакцина Ковивак?
Ковивак – классическая цельновирионная инактивированная вакцина ин. им. Чумакова. Для инактивации используется бетапропиолактон. Антитела образуются не только к спайк-белку (преимущественно нейтрализующие антитела), но и к другим белкам, хотя роль последних не изучена. Содержит адъювант гидроксид алюминия.
Клинические исследования
Вакцина прошла 1 и 2 фазы КИ, но результаты не опубликованы, КИ 3 фазы Ковивак начались в июне 2021, в них принимает участие 30 000 человек.
Эпидемиологическая эффективность
Не известна
Непрямые данные по эффективности
По данным народного исследования антитела появились менее чем у 50%, по данным разработчика – у 85%. Однако, в народных отзывах Ковивак показал высокую эффективность как вакцина-праймер для Спутника и вакцина-бустер после заболевания и вакцинации Спутником. https://t.me/Covivac_results
Плюсы
- Репутация ин. им. Чумакова, который экспортирует вакцина по линии ВОЗ.
- После вакцинации не бывает гриппоподобного синдрома.
- Классическая проверенная временем технология разработки вакцин.
- Вырабатываются антитела ко многим белкам вируса, эти антитела могут быть полезны в борьбе с новыми штаммами за счет антитело-зависимой цитотоксичности.
Минусы
- Эффективность инактивированных вакцин ниже, у чем векторных и мРНК.
- В отличие от мРНК и векторных не обеспечивает эффективного CD8+ Т-клеточного ответа (Т киллеры).
- Спайк-белки, к которым образуются нейтрализующие антитела, могут повреждаться при инактивации (в том числе может фиксироваться «неправильная» конформация).
Публикации
Отсутствуют
Аналоги
Китайские вакцины CoronaVac (Sinovac) и BBIBP-CorV (Sinopharm)
Эффективность китайских аналогов в 3 фазе КИ составляет 50-80%
- Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial (на англ. языке)
- Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial (на англ. языке)
- Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults (на англ. языке)
- Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey (на англ. языке)
- Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Chile (на англ. языке)
- WHO validates Sinovac COVID-19 vaccine for emergency use and issues interim policy recommendations (на англ. языке)
К сожалению, есть сомнения в том, что Ковивак будет эффективен для штамма дельта. В Таиланде, Малайзии и Индонезии после прихода штамма дельта решили отказаться от инактивированных китайских вакцин и планируют ставить бусты V3 мРНК или векторными вакцинами. Однако, выводы по Ковивак делать рано, ждем итоги 3 фазы.
- Covid: Is China's vaccine success waning in Asia? (на англ. языке)
- As Delta drives COVID surge, vaccines, strategies under scrutiny (на англ. языке)
Рекомендация
Хорошо подходит для ревакцинации и вакцинации уже переболевших covid-2019, а также при медотводе от Спутник V. Неболевшим covid-2019 лучше выбирать Спутник V.
Работает ли ЭпиВакКорона?
ЭпиВакКорона – пептидная вакцина, которая содержит короткие кусочки (пептиды) спайк-белка, прикрепленные к N белку в качестве носителя. Разработана ГНЦ Вектор РПН. Содержит адъювант гидроксид алюминия.
Клинические исследования
В КИ 1/2 фаз ЭпиВакКорона приняли участие 100 человек и результаты опубликованы в журнале Роспотребнадзора, однако статья подверглась критике ученых. КИ 3 фазы ЭпиВакКорона включают 3000 человек, результаты не известны и не опубликованы.
Эпидемиологическая эффективность
Не известна.
Непрямые данные по эффективности: по данным народного исследования антитела IgG к спайк-белку не появились ни у кого, нейтрализующие антитела также не появились ни у кого. https://t.me/epivakoronews https://epivakorona.com/ По заявлениям разработчика в СМИ – эффективность вакцины 100%. По данным препринта РПН вакцинированные сотрудники РПН заражаются covid-2019 чаще, чем непривитые люди (Москва).
Плюсы
- Никаких побочных эффектов после ЭпиВакКороны не наблюдается.
- Вакцину легко производить.
Минусы
- Подвергнута критике ведущими вирусологами, молбиологами и врачами: О. Матвеевой, М. Романенко, А. Чепурновым, А. Альштейном, К. Севериновым, С. Нетесовым, К. Чумаковым, Д. Кулишом, И. Якутенко, С. Царенко и многими другими.
- Антитела после вакцинации не обнаруживаются ни одной из зарегистрированных тест-систем ИФА, кроме спецтеста РПН.
- Антитела к пептидам могут не распознавать эпитопы реального спайк-белка и не защищать от SARS-CoV-2.
- Не обеспечивает CD8+ Т-клеточного ответа (Т киллеры).
- Механизм защиты не известен.
Аналоги
В мире аналоги отсутствуют.
Дополнительные публикации
- Первый опыт вакцинопрофилактики коронавирусной инфекции COVID-19 пептидной вакциной «ЭпиВакКорона»
- Исследование иммуногенности и потенциальной протективности вакцины «ЭпиВакКорона»
- «ЭпиВакКорона» глазами участников клинических испытаний и ученых-биологов
- Проблема выбора пептидов для «ЭпиВакКороны» и разбор статьи разработчиков вакцины о клинических испытаниях первой и второй фаз
- Операция «Э»
Рекомендация
До прояснения итогов 3 фазы подходит для вакцинации уже переболевшим людям с высокими значениями Abbott II и Diasorin для получения QR кода.
Как работают мРНК вакцины?
К таким вакцинам относятся Pfizer и Moderna. мРНК вакцины по принципу действия похожи на векторные вакцины и Спутник V – они обеспечивают синтез спайк-белка коронавируса внутри клеток. Однако, эти вакцины содержат уже готовую мРНК, которая упакована в липидную оболочку.
Эффективность
Эффективность Pfizer и Moderna составляет 92-95% от уханьского штамма по данным 3 фазы клинических исследований.
Плюсы
- Самые эффективные вакцины в мире.
- Хорошо изучены.
Минусы
- Из-за низкой стабильности мРНК эти вакцины хранятся в низкотемпературных морозильниках (-20 - -80С) и транспортируются в сухом льду.
- В России Pfizer и Moderna не зарегистрированы.
- Очень редко наблюдаются анафилактические реакции на полиэтиленгликоль, который входит в состав «липидной оболочки» и миокардиты у молодых мужчин.
Публикации
Очень много в ведущих журналах
Рекомендация
В России мРНК вакцины не зарегистрированы, а жаль. Тем не менее, поклонникам мРНК вакцин не стоит отказываться сейчас от вакцинации в России, чтобы ждать Pfizer или ехать вакцинироваться в другую страну. Во-первых, это риски заражения covid-2019, во-вторых, эффективность Спутник V лишь незначительно уступает мРНК вакцинам, а в случае с новыми штаммами может оказаться даже выше. Существует гипотеза, согласно которой отсутствие бипролинового сайта в спайк-белке Спутника V позволяет вырабатывать разнообразные антитела и лучше нейтрализовать новые штаммы.
- Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection (на англ. языке)
- https://m.facebook.com/story.php?story_fbid=4286492681433314&id=10000217
Во-вторых, частота смертельных исходов (которые могут быть связаны с вакцинацией, но не обязательно связаны) после Pfizer такая же как у AstraZeneca (аденовирусная вакцина с самой низкой очисткой), но выше, чем у Johnson and Johnson и, скорее всего, выше, чем у Спутника (аденовирусная вакцина с самой высокой очисткой).
Переносимость Спутника тоже лучше.
Ученые проанализировали чат народных отчетов V1V2 https://t.me/Sputnik_results и сравнили с данными CDC и EMA. Получилось, что Спутник переносится лучше, чем Pfizer, Moderna, AstraZeneca Johnson and Johnson. Немного чаще была температура, но намного реже была тошнота и рвота, головная боль и боль в руке.